تقوم بعض السيدات باستخدام بعض الأدوية خلال فترة الحمل دون مراجعة الطبيب، وذلك بناءً على بعض الوصفات الطبية غير العلمية من خبرة وتجارب الآخرين أو كما نُسميه بالطب الشعبي، وذلك من أجل توفير القليل من المال، والوقت، والمجهود، لكن الأمر أكبر بكثير من توفير بعض الجنيهات. إن تأثير وحركية الدواء أثناء فترة الحمل تختلف كثيرًا عن استخدامه في الظروف العادية، ولِذلك تجدين الطبيب يقوم دائمًا بالسؤال عن وجود حمل من عدمه، وإن كانت الإجابة (نعم) فغالبًا ما قد يطلب منك تحديد فترة الحمل أو عدد الشهور التي مَرت على الحمل حتى يقوم باختيار العلاج المناسب، فخطورةُ الدواء في هذا الموقف لن يعود عليكِ وحدك بل قد يصيب جنينك أيضًا بطرقٍ مختلفة كالإجهاض، وموت الجنين، أو ميلاده ببعض التشوهات الخَلقية، ولهذا ننصح دائمًا بعدم استخدام الدواء أثناء فترة الحمل إلا بعد وصفة طبية معتمدة من طبيبٍ متخصص، ومراجعتها من قِبل الصيدلي مرة أخرى تجنبًا لحدوث المشكلات.

ملحوظة: هناك القليل من الدراسات التي تقوم بدراسة حركية الدواء أثناء الحمل والرضاعة، بالإضافة إلى قلة المحتوى الذي يقوم بربط حركية الدواء (أي كيفية تأثير الجسم على الدواء) بديناميكية الدواء (أي اّثر الدواء على الجسم) خلال فترة الحمل  ^[1].

(نؤكد على أن جميع أسماء الأدوية التي تم عرضها في هذا المقال هي أسماء المواد الفعالة، وتم ذكرها بشكل خاص لطلبة وخريجي الكليات الطبية فقط، ولا يجب على من هم خارج ذلك القطاع استخدامها دون استشارة الطبيب)

يتسبب الحمل في حدوث العديد من التغيّرات التشريحية، والفسيولوجية الخاصة بجسد الأم، مما قد يتسبب في وجود العديد من التغيرات الملحوظة والخاصة بحركية الدواء وديناميكيته داخل الجسد البشري ، ويتمثل ذلك في: ^[1]

• التوافر الحيوي للدواء (نسبة الدواء التي تصل إلى الدم دون تغير).
• انتشار وتوزيع الدواء داخل الجسم.
• كيفية التخلص من الدواء وتحويله من صورة لأخرى .
• كيفية إخراج الدواء من الجسم.

نفتقر الآن إلى وجود المعلومات الكافية، والدراسات الشاملة الخاصة بحركية الدواء وتأثيره داخل الجسم خلال فترة الحمل. تشير الدراسات الحديثة التي تم إجراؤها على بعض الأدوية إلى وجود تغيرات كبيرة في فعالية وحركية الدواء داخل الجسم أثناء تلك الفترة مقارنة بالظروف الطبيعية، مما يدفع الأطباء إلى منع استخدام بعض الأدوية، والبحث عن بدائل أكثر أمانًا، أو تعديل جرعات بعض الأدوية، أو القيام بمقارنة المنافع من الاَثار الضارة المتوقعة وضرورة استخدام بعض الأدوية على وجه الخصوص أثناء تلك الفترة، وذلك بناءًا على العديد من الشروط والتصنيفات الطبية  ^[1].

تصنيف الأدوية وفقًا لإمكانية استخدامها أثناء الحمل

يخضع الأطباء للعديد من الضوابط قبل وصف أي دواء أثناء فترة الحمل، تم وضع تلك الضوابط من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، كما قامت بوضع قاعدة جديدة من أجل تصنيف الأدوية المستخدمة أثناء فترتي الحمل والرضاعة من حيث سلامتها على الأم والجنين (Pregnancy and Lactation Labeling Rule) وقد دخلت الفكرة حَيِّز التنفيذ في 30 يوينو عام 2015م، لتحل محل القاعدة السابقة والتي كانت تُعرف بفئة السلامة أثناء الحمل. تقوم الFDA بتصنيف الأدوية إلى عدة فئات من (A) إلى  (D) بالإضافة إلى  وجود فئة أخرى تعرف بفئة  (X). ولقد تم إلغاء العمل بهذا التصنيف لأن معظم الأدوية كانت تقع في الفئة (C)، مما يشير إلي نقص المعلومات الكافية عن تأثير هذه الأدوية على البشر خلال الحمل لكن تم الاحتفاظ بتلك الفئات كمراجع، فعلى سبيل المثال: ¹

• تدل الفئة (A) على وجود الدراسات الكافية المُتحَكَم بها جيدًا والتي فشلت في إظهار أي خطر على الجنين خلال الثلث الأول (أول ثلاثة أشهر من الحمل) من الحمل أو حتى خلال الفترات الأخرى ^[1]، تضم هذه الفئة بعض الأدوية المحدودة للغاية كهرمونات الغدة الدرقية، وحمض الفوليك ^[3].
• أما الفئة )D)فتدل على عدم وجود دراسات على البشر، لكن الدراسات التي تمت على الحيوانات فشلت في إظهار أي خطر على الجنين ^[1]، تضم هذه الفئة بعض الأدوية، مثل: ميتفورمين، هيدروكلوروثيازيد، سيكلوبنزابرين، أموكسيسيلين، بانتوبرازول ^[4].
• بينما تشير الفئة(C( إلى وجود دراسات على حيوانات التجارب، لكنها أظهرت وجود العديد من الآثار الجانبية على الجنين، مع عدم وجود دراسات كافية على البشر^[1,4]، تضم هذه الفئة بعض الأدوية، مثل: الترامادول، جابابنتين، أملوديبين، ترازودون، بريدنيزون^[4] .
• تشير الفئة ) d( إلى أن هناك دليل مادي قوي على وجود بعض المخاطر الصحية على البشر جراء استخدام الأدوية الموجودة في هذه الفئة، استنادًا إلى البيانات المستمدة من التجارب الاستقصائية أو تجارب ما بعد التسويق، لكن استخدام هذه الفئة من الأدوية يعتمد بشكل رئيسي على تفوق فوائد ومميزات استخدام هذه الأدوية على مخاطرها مع عدم وجود بديل مناسب وأكثر أمانًا ^[1]، تضم هذه الفئة أدوية مثل: ليسينوبريل، ألبرازولام، لوسارتان، كلونازيبام، لورازيبام ^[4] .
• تشير الفئة )x( إلى أن الدراسات البشرية أو الحيوانية أظهرت حدوث تشوهات للأجنة، وأن مخاطر اِستخدام هذه الأدوية تفوق بوضوح على فوائدها وبالتالي تم حظر استخدامها خلال الحمل^[1,4] ، تضم هذه الفئة أدوية مثل: فيناسترايد، إيزوتريتينوين، حمض الريتينويك، الوارفارين، ميسوبروستول، الأندروجينات، أتورفاستاتين، سيمفاستاتين، ميثوتريكسيت ^[3,4] .

وبموجب قاعدة التصنيف الجديدة، أُنشِئ سجل لدراسة التعرض للأدوية أثناء الحمل، على أن يتم تحديثه كلما توفرت معلوماتٍ جديدة ^[1] .

كيف تتغير حركية الدواء أثناء الحمل؟

كما قلنا من قبل، يتسبب الحمل في حدوث العديد من التغيّرات التشريحية، والفسيولوجية الخاصة بجسد الأم، حيث تؤثر التغيرات الوظيفية الفسيولوجية على كل من القلب والأوعية الدموية، والجهاز التنفسي، والجهاز الهضمي، والكلى، وبالتالي فإن هذه التغيرات يمكن أن تؤثر بشكل كبير على تأثير الدواء وحركيته داخل الجسم أثناء الحمل بشكل عام، كما يمكنها أن تؤثر وبصورة خاصة على مدى التوافر الحيوي والتوزيع والإخراج الخاص بالعديد من الأدوية ^[1].

• التوافر الحيوي للدواء (Bioavailability):

عندما تؤخذ الأدوية عن طريق الفم، كما هو الحال عادةً، فإن الامتصاص يحدث بشكل أساسي عن طريق الانتشار السلبي للدواء خلال الأمعاء الدقيقة، التوافر الحيوي أو البيولوجي للدواء هو مقياس لنسبة الدواء التي تصل إلي الدورة الدموية الكبرى، مقارنةً بكميته التي كانت لتصل لو أخذ هذا الدواء عن طريق الوريد، وعادةً ما يكون التوافر الحيوي أقل من 100٪ نتيجة الامتصاص غير المكتمل، ويقل توصيل الدواء إلى الدورة الدموية الكبرى بشكل كبير في بعض الحالات؛ وذلك كنتيجة لما يعرف بأيض المرورالأولي أو الأيض قبل الجهازي (First-pass metabolism)، حيث يتعرض الدواء للأيض داخل الكبد قبل وصوله للدورة الدموية الكبرى، مما يؤدي إلى حدوث انخفاض شديد في فعالية الدواء  ^[5.

• الامتصاص (Absorption):

امتصاص الدواء هو حركته من موضع تناوله وصولًا إلي الدورة الدموية الكبرى، قد يقلل القيء في بداية الحمل من كمية الدواء المتاح للامتصاص بعد تناوله عن طريق الفم، وينخفض أيضًا إنتاج حامض المعدة أثناء الحمل، بينما يزيد إفراز المخاط، مما يؤدي إلى زيادة الرقم الهيدروجيني لحامض المعدة (pH) ، ويمكن أن تزيد هذه التغيرات من تأين الأحماض الضعيفة (مثل: الاسبرين) وتقلل امتصاصها، بينما ستنتشر القواعد الضعيفة (مثل: الكافيين) بسهولة أكبر لأنها ستصبح بشكل أساسي غير متأينة، بالإضافة إلى ذلك، فإن بطء حركة الأمعاء يمكن أن يغير من امتصاص الدواء وتوافره الحيوي، ومع ذلك لا توجد أدلة كافية تؤكد صحة هذه الافتراضات  ^[6].

• التوزيع (Distribution):

خلال فترة الحمل، قد يزداد حجم بلازما الدم بما يُقارب   50٪  عن حجمها الطبيعي مما يؤدي إلى زيادة حجم توزيع الأدوية القابلة للذوبان في الماء، وبالتالي قد يرتبط الحمل بانخفاض التركيزات العليا والثابتة لهذه الأدوية، مما يتطلب تعديل وتغيير الجرعات الخاصة ببعض الأدوية ^[1]، يوضح العلماء أيضَا أن تركيز الألبومين ينحدر بصورة كبيرة خلال الجزء الثاني من الحمل (من الشهر الثالث إلى الشهر السادس)، ويتراجع أكثر على مدار الحمل، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات بروتينات البلازما وبالتالي تقل قدرتها على الترابط مع الأدوية، حيث تعادل قيمتها في وقت الولادة 70٪ إلي 80٪ من قيمتها الطبيعية قبل الحمل ،^1]ويؤثر ذلك بشكل خاص على الأدوية القابلة للذوبان في الماء، والأدوية ذات القابلية العالية للترابط مع بروتينات البلازما، لإن نقص بروتينات البلازما يؤدي إلى زيادة الجزء الحر من الدواء ^[1].

• استقلاب الدواء أو أيض الدواء (Metabolism)

يتضمن أيض الدواء إجراء تعديلات كيميائية للدواء بواسطة أنظمة إنزيمات متخصصة، فبالنسبة لبعض الأدوية التي يتناولها المريض في صورة غير نشطة، فإن هذا الأيض يُعدُّ ضروريًا لتحويلها لصورتها الفعالة، أما معظم الأدوية فيجعلها الأيض تفقد فعاليتها، يتولى الكبد عمليات الأيض للغالبية العظمى من الأدوية، ويمكن أيضًا أن تساهم أعضاء أخرى مثل الأمعاء والمشيمة في إزالة بعض الأدوية ^[6].

• أمثلة على الإنزيمات التي ينخفض نشاطها أثناء الحمل:
• إنزيم CYP1A2: المسؤول عن أيض كل من الثيوفيللين، والكافيين.
• إنزيم CYP2C19 الخاص بالفينيتوين.

عندما ينخفض نشاط هذه الإنزيمات، سيتم التخلص من هذه الأدوية بصورةٍ أبطء خلال الحمل، لذا لابد من مراقبة المرضى كي لا تصل هذه الأدوية إلى مستويات أعلى من المسموح بها مما قد يؤدي إلى التسمم  ^[7].

• إخراج الدواء (Elimination)
• يعتمد إخراج الدواء عبر الكلى بشكل رئيسي على معدل الترشيح الكبيبي (GFR)، والإفراز الأنبوبي (tubular secretion)، وإعادة الامتصاص (reabsorption). يرتفع معدل الترشيح الكبيبي (GFR) بنسبة 50٪ في الأشهر الثلاثة الأولى، ويستمر في الزيادة حتى الأسبوع الأخير من الحمل، لذا إذا كان إخراج الدواء يتم فقط عن طريق الترشيح الكبيبي (glomerular filtration)، فإن إخراجه الكلوي سيتغير خلال فترة الحمل بشكل موازٍ للتغير في معدل ترشيحه، على سبيل المثال: زيادة معدل إخراج كل من السيفازولين، والكلينداميسين خلال الحمل ^[6]، على الرغم من الزيادة الموحدة في معدل الترشيح (GFR) خلال الحمل، إلا أن الاختلافات في (النقل الأنبوبي الكلوي – (renal tubular transportمن حيث الإفراز، وإعادة الامتصاص قد يؤدي إلى نتائج مختلفة على الأدوية التي تخرج عن طريق الكلى.

يتضاعف إخراج الليثيوم (lithium) خلال الثلث الأخير من الحمل على وجه التحديد مقارنةً بما قبل الحمل،  أما الديجوكسين (digoxin) الذي يُستخرج عن طريق الكِلى بنسبة 80%،  فيزداد إخراجه بنسبة 20-30 ٪ فقط مقارنة بفترة ما بعد الولادة، علاوة على ذلك يزداد إخراج الأتينولول (atenolol) بنسبة 12٪ فقط خلال الحمل، تحد هذه الاختلافات من التعميم فيما يتعلق بتأثير الحمل على إخراج الأدوية، وتشير إلى وجود تغيرات مهمة في النقل الأنبوبي الكلوي ولكنها ليست معلومة بشكلٍ كافي ^[6].

انتقال الدواء إلى الجنين

ينتقل الدواء بشكل أساسي إلى الجنين عن طريق الانتشار عبر المشيمة، لذلك فإن الأفضلية تكون للمواد المحبة للدهون (lipophilic)، ويكون تدفق الدم عبر المشيمة هو الخطوة المحددة لمعدل الانتقال، لكن لا تستطيع الأدوية المرتبطة بالبروتينات، والأدوية ذات الوزن الجزيئي الكبير، مثل: الهيبارين، والأنسولين، عبور المشيمة، يستطيع كل من كبد الجنين غير الناضج والمشيمة القيام بعمليات أيض الأدوية، وتحدث مراحل الأيض غير الناضجة الأولى والثانية في الجنين بعد 8 أسابيع من الحمل، على الرغم من ذلك، فإن نشاط إنزيمات الأيض يكون منخفضًا، إلى جانب حقيقة أن 50٪ من الدم المار عبر الوريد السري إلى الدورة الدموية للجنين يتجاوز كبد الجنين ويصل إلي القلب والدماغ، مما يساهم في حدوث مشاكل بسبب تراكم الدواء داخل جسم الجنين، يتخلص جسم الجنين من الدواء عن طريق الانتشار عبر المشيمة رجوعًا في اتجاه الأم، لكن معظم نواتج أيض الدواء تكون مركبات قطبية، وبالتالي فهي تفضل التراكم لدى الجنين، وكلما تطورت كلى الجنين كلما استطاعت إخراج كمية أكبر من نواتج أيض الأدوية إلى السائل الأمينوسي المحيط به، تؤدي عملية آخرى إلى تراكم الأدوية داخل الجنين، وهي ظاهرة (محاصرة الأيونات)، أساس هذه الظاهرة هو أن بلازما الدم لدى الجنين أكثر حامضية قليلًا من بلازما دم الأم. لذا فإن القواعد الضعيفة، والتي تكون غير متأينة بشكل أساسي في دم الأم أي (محبة للدهون)، تنتشر عبر المشيمة إلى الجنين ثم تصبح متأينة داخل دم الجنين الأعلى حامضية، مما يؤدي إلى انتقالها إجماليًا من الأم إلى الجنين فقط  ^[5].

تأثير الدواء على الأم

قد تكون الافتراضات المتعلقة بتأثير العلاج، والمستندة إلى  النساء غير الحوامل، غير صالحة أثناء الحمل، على سبيل المثال خلال فترة الحمل نجد^[7]:

• انخفاض الترابط مع بروتينات البلازما .
• زيادة الحساسية للغثيان والقيء .
• زيادة الاكتئاب خلال الثلاثة أشهر الأولى (بسبب الغثيان الصباحي).
• ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم بسبب بعض التغيرات المتعلقة بالهرمونات.
• ارتفاع الناتج القلبي (cardiac output)، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بقصور القلب عند مريضات القلب من النساء الحوامل.

يمكن أن تتسبب معظم الأدوية في إيذاء الجنين إذا استخدمت أثناء الحمل، لذلك لابد من استشارة الطبيب بصورة دورية قبل الشروع في استخدام الدواء (حتى إن كان هذا الدواء من الأدوية التي تصرف بدون تذكرة طبية | (OTC. ويجب ألا تأخذ أكثر من الجرعة الموصى بها.

 ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ

إعداد: زهراء منير

مراجعة علمية: Mahmoud Ahmed

تدقيق: حبيبة نصر

المصادر:

• Ansari, J., Carvalho, B., Shafer, S.L. and Flood, P., 2016. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs commonly used in pregnancy and parturition. Anesthesia & Analgesia, 122(3), pp.786-804.

Online: https://goo.gl/itJWMX

• https://goo.gl/Xuy2Hw
• Boothby, L.A. and Doering, P.L., 2001. FDA labeling system for drugs in pregnancy. Annals of Pharmacotherapy, 35(11), pp.1485-1489.

Online: https://goo.gl/WXo6KM

• Kaur, M., Patil, R.K. and Patil, H.C., MEDICINES DURING PREGNANCY

Online: https://goo.gl/R1m9zk

• Dawes, M. and Chowienczyk, P.J., 2001. Pharmacokinetics in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 15(6), pp.819-826.

Online: https://goo.gl/W9PUxK

• Feghali, M., Venkataramanan, R. and Caritis, S., 2015, November. Pharmacokinetics of drugs in pregnancy. In Seminars in perinatology (Vol. 39, No. 7, pp. 512-519). WB Saunders.

Online: https://goo.gl/5B14jW

 

• Koren, G., 2011. Pharmacokinetics in pregnancy; clinical significance. J Popul Ther Clin Pharmacol, 18(3), pp.e523-7.

Online: https://goo.gl/ztoSEG