مقاومة السرطان للموت الخلوي المبرمج

بواسطة آلاء علَّام
01/04/2018

فطرتك ككائن بشري تجعلك تهرب من الموت كل ثانية وتولد لديك رغبة شديدة في البقاء حيًا أيًا كان السبيل. لكن هل تخيلت أن أشد الأمراض عداءً لك هو مثلك تمامًا؟ يحاول جاهدًا البقاء حيًا ويجبر الخلية على مقاومة كل المؤثرات التي تجبرها على الموت لأنها ضارة ويجب أن تنهى حياتها حتى تحيا أخواتها بسلام داخل جسدك..

في مقالة مرجعية مهمة جدًا نُشرت في مجلة The cell للباحثين Robert Weinberg و Douglas Hanahan، تم شرح 10 سمات مميزة تحدث للخلية الطبيعية لتتمكن أخيرًا في أن تصبح خلية سرطانية. ومن ضمن هذه السمات وأهمها هو هروب الخلية السرطانية من الموت الخلوي المبرمج او ما يعرف بال (Apoptosis)، وهي عملية طبيعية تحدث للخلية الطبيعية عندما يحدث بها تلف لا تسطيع إصلاحه، وهذا ما سنتعرف عليه في هذه المقالة.

ولكن قبل التعمق في آلية هروب الخلية من الموت الخلوي، سوف نقوم بشرح مبسط عن ماهية تلك العملية وكيفية حدوثها كعملية طبيعية في الخلايا السليمة

الموت الخلوي المبرمج Apoptosis

إذا قمنا بالنظر إلى أي خلية طبيعية عند حدوث تلف أو خطأ بداخلها فسوف نجد أنها تمتلك عدة مسارات تحاول من خلالها تصليح ذلك الخطأ ولكن في حالة عدم قدرة الخلية على إصلاح ذلك التلف فإنها تسلك مسار مختلف كليا وهو الانتحار، الهدف من ذلك القرار هو أن الخلية تحاول المحافظة على باقي الخلايا المحيطة بها من أن يلحق بها أضرار جراء استمرار حياتها، تلك العملية مثل كبسولة السيانيد(غاز سام)، يقتل الخلية فورًا إذا اضطرت الظروف إلى ذلك. وهذا يحدث إذا اكتشفت الخلية أن المادة الوراثية (DNA) لديها تالفة فتلجأ فورًا إلى الانتحار وتختفي من الوجود حفاظًا على سلامة الخلايا المحيطة وعلى أجسامنا بشكل عام.

الانتحار الخلوي عملية طبيعية فى كل الكائنات الحية ولكن متى تحدث تلك العملية:

من أجل عملية التطور مثل:

اختفاء ذيل الضفدع عند البلوغ.
تشكل أصابع القدمين واليدين في الجنين.
في عملية التحور لدي الحشرات تموت خلايا اليرقة ويتم توفير المواد الغذائية لتكوين هياكل الطور البالغ.

2. لتدمير الخلايا التي قد تسبب تهديدا لسلامة الجسد مثل:

الخلايا التي تصاب بفيرس ولكن يوجد بعض الفيروسات ما تقاوم هذه العملية.
خلايا جهاز المناعة والتي يحدث بها خلل ما فتبدأ مهاجمة خلايا الجسم الطبيعية.
لقتل الخلايا التي يحدث بها خلل في حمضها النووي والتي تتطور إلى أورام خبيثة، فالخلايا تستجيب للتلف في الحمض النووي الخاص بها لتفرز بروتين p53 والذي يعتبر محفز قوي لعملية الموت الخلوي المبرمج، وفي بعض الخلايا الأخرى فلا تتفاعل تلك الخلايا مع الطفرات التي تحدث بها متجنبة عملية الموت الخلوي ومنتجة خلايا سرطانية، ويستخدم الإشعاع والمواد الكيميائية لاستحثاث عملية الموت الخلوي في بعض أنواع الخلايا السرطانية (2)

إذن، كيف يعمل الانتحار (Apoptosis) على مستوى الجزيئي؟

آلية الانتحار يمكن أن نقسمها إلى جزئيين شاملين وهما التنظيم والاستجابة. المنظمين (regulators) وهم مسؤولون عن مراقبة البيئة الخارجية والداخلية للخلية لمعرفة الظروف الغير طبيعية وتحديد موت الخلية وبقائها على قيد الحياة؛ مثل تلف المادة الوراثية، إرسال إشارات عدم اتزان بسبب تنشيط الجين المسبب للسرطان (oncogenes)، نقص الأكسجين أو نقص في عوامل النمو.

ويمكن أن يحدث الانتحار من خلال:

مؤثر داخلي عن طريق إرسال الخلية ذاتها لإشارات.
أو استقبال إشارات من خارج الخلية لتفعيل عملية الانتحار.

ويعتقد أن موت الخلية عن طريق عامل داخلي أهم في الوقاية من السرطان عن موتها بعامل خارجي. وذلك نظرًا لقدرة الخلية على تدمير نفسها بدقة الجاني الذكي.

ومن أول المنظمين لعملية الانتحار الخلوي هي مجموعة من البروتينات تعرف باسم (Bcl-2 family). وهذه البروتينات من الممكن أن تكون محفزة للانتحار (pro-apoptotic) والتي تحفز عملية الموت مثل (Bax, Bad, Bid, Bok, Bik and Bak) أو مضادة للانتحار (anti-apoptic) مثل(Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 and A1)، تحتوي البروتينات المنظمة أيضًا على مستقبلات لإشارات الانتحار على سطح الخلية والتي تتحد مع إشارات تفعيل الانتحار الخلوي كشكل للانتحار عن طريق مؤثر خارجي. وهذه نفس الطريقة التي تتحد بها عوامل النمو مع مستقبلات النمو وتنشطها. وبمعرفة العوامل المسببة للانتحار يتبقى أن نعرف آلية حدوث هذه العملية.

آلية الانتحار

في حالة وجود تأثير داخلي، تتجمع أغلب إشارات الانتحار داخل الميتوكوندريا (Mitochondria)، الميتوكوندريا هي عضي صغير داخل الخلية وتعمل كمصانع لإنتاج الطاقة اللازمة للخلية. ومن الممكن توضيح تلك الية في عدة نقط كالتالي:

عادة في الخلية السليمة تقوم الأغشية الخارجية للميتوكوندريا بإظهار بروتين (Bcl-2) على سطحها، الذي يقوم بتثبيط عملية الموت الخلوي. تحتوي الميتوكوندريا على جزيء يسمى سيتوكروم سى (cytochrome c)، يرتبط هذا الجزيء بغشاء الميتوكوندريا.
. توجد بعض البروتينات تساعد على الانتحار وتسمى ب(pro-apoptotic proteins)، مثل بروتين (Bax)، الذي يقوم بتثبيط عمل بروتين (Bcl-2)، وإدخال نفسه إلى الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، والذي يتسبب بعدد من الثقوب يتم من خلالها تسرب ال cytochrome c.
ينتشر (cytochrome c) داخل الخلية، ويرتبط مع العامل المنشط للموت الخلوي.
(APAF-1 (Apoptotic Protease Activating Factor-1 ليتكون فى النهاية (apoptosome).
بعد تكون ال(apoptosome) وهو مركب بسيط جدًا، عبارة عن حلقة يحيطها 7 أطراف مدببة يشبه إطار السيارة فى تركيبه. بمجرد اكتمال تكوينه يذهب لتنشيط بروتين يطلق عليها (caspases)، وهو أحد أفراد عائلة مكونة من أكثر من اثني عشر caspases، وهم جميعًا proteases.
يقوم caspase-9 بتنشيط (caspase 3,7) والذي يؤدي إلى تنشيط سلسلة متوسعة من تحلل البروتينات، الأمر الذي يؤدي إلى هضم البروتينات الهيكيلية في السيتويلازم، وتلف في الحمض النووي، وأخيرًا حدوث عملية البلعمة للخلية.
كل الخلايا تحتوى على بذور تدميرها، تأتى هذه البذور في شكل (caspases). يمكن تعريف الcaspases كقاتل خلوي، حيث أنها بروتينات تعمل على تحلل البروتينات الأخرى الموجودة في الخلية. الcaspases النشطة تنشر الدمار في الخلية كلها، لذلك تنتجها الخلية في البداية في صورة غير نشطة وتسمى (pro-caspases). وفور زيادة كمية (cytochrome c) في الخلية تتم عملية تنشيط الcaspases، ويوجد 13 جين من الcaspases المتعارف عليها في الجينوم البشرى. واثنين من بروتينات الcaspases تعملان كحارسين للبوابة وهما: caspase-8 و caspase-9،حيث يعملان كمحفز يستقبل إشارة التنشيط من (cytochrome c) وينشطان البروتينات الأخرى انطلاقًا لبدء تدمير خلوي لا رجعة فيه.

حارس الجينوم (بروتينP53):

كيف تعرف الخلية أن الظروف المحيطة تحتم الانتحار؟

بروتين P53 هو بروتين مهم جدًّا أيضًا ويسمى الحارس الجيني وهذا لأنه بين كل وظائفه الهامة فإنه مسؤول عن اكتشاف أي تلف في المادة الوراثية (DNA) وشذوذ الكروموسومات وتوقف دورة حياة الخلية ليبدأ في إصلاحها وإذا لم ينجح الإصلاح فيكون انتحار الخلية هو الحل المناسب. يحث بروتين P53 عملية الانتحار عن طريق إنتاج كمية كبيرة من بروتين (Bax) الذي يساعد على الانتحار. (Bax) ينشط الميتوكوندريا لتنتج سيتوكروم سي الذي بدوره ينشط الcaspases وبالتالي تموت الخلية في النهاية. P53 بروتين هام جدا لسلامة الجينوم البشري في كل المستويات الرئيسية.

ومن البروتينات المهمة أيضًا بروتين الشبكية (Retinoblastoma protein) حيث يعمل كفرامل حيوية للتحكم في انقسام الخلية ونموها. وعند حدوث تلف في الجين المسؤول عن (Retinoblastoma protein) تفقد الخلية قدرتها على التحكم في نموها. وهو الحارس الجينى الثاني.

تجنب الخلية السرطانية الانتحار الخلوي:

وبعد معرفة عملية الانتحار الخلوي جيدًا ومعرفة الآلية، يجب أن نعرف إذَن كيف تتهرب الخلية السرطانية من الانتحار الخلوي؟
أشهر طريقة للتهرب من الانتحار هي فقد الحارس الجينى، بروتين P53. لذلك تحاول الخلية السرطانية تقليل نشاط بروتين P53 عن طريق زيادة المواد التى تثبط نشاطه أو إيقاف المواد التي تنشطه.

وتمتلك أيضًا البروتينات المسببة للسرطان Oncoproteins مثل (E6&E7 )، والتي ينتجها فيروس الورم الحليمي البشري (human papilloma virus) ويرتبط أحدهم ببروتين P53 والآخر ببروتين Retinoblastoma ويوقفوا عملهم، بالتالي تبدأ الخلية في انقسام غير منتظم ويظهر في شكل بثور ويرتبط بشكل قوي بتطور السرطان.

وتنتج أيضًا الخلية السرطانية كمية مفرطة من البروتينات التي تثبط الانتحار الخلوي، وكمية قليلة من البروتينات المحفزة على الانتحار. وتؤثر على الإشارات الخارجية المحفزة على الانتحار.

وبعد كل هذا فليس من المفاجئ أن تحتوي السرطانات شديدة العدوانية طفرة في كلا البروتينان P53،Retinoblastoma .

ولهذا الخلايا السرطانية لديها قابلية ضئيلة تجاه الانتحار الخلوي على عكس قابليتها المرتفعة تجاه الانقسام الخلوي. وبذلك تستطيع الخلايا السرطانية إيقاف آلية الموت الخلوي والهروب منه، وهكذا يحدث اختراق لواحدة من آليات الدفاع ضد السرطان.

وبهذا نكون تعرفنا على إحدى السمات العشر المميزة للخلايا السرطانية. وتعرفنا على الفرق بين الخلية الطبيعية والسرطانية من حيث القابلية تجاه الموت الخلوي وسنتعرف على باقي السمات في المقالات القادمة.

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ

المصادر: