السرطان منذ اكتشافه بات أكثر العلل الجسدية التي تؤرق معشر الأطباء بشكل دائم؛ فالسرطان ليس بالكائن الدقيق الذي يمكن التنبؤ بآليات عمله، أو بالخلية التي باستطاعتنا تقويض حمضها النووي. السرطان تجسيد حي للعشوائية والفوضى، تجمُّع مهول من الخلايا ذات الطفرات الوراثية المتنوعة، فبالتالي يمكن لكل خلية أن تتصرف بشكل مختلف تمامًا عن قرينتها، تتسارع في النمو، تترك مكانها وتهرب، أو حتى تقف عاجزة عن فعل شيء، وبالتأكيد العكس ممكن. لكن ليس السرطان الثابت في حد ذاته ما يدفع العلماء للعمل ليل نهار، بل السرطان المتحرك. فالسرطان المتحرك لهو خلية تركت مكانها وحلمت بالسفر لأنسجة سليمة أخرى كي تنقسم وتكوّن مستعمرات جديدة من الأورام العدائية. وهذا محور مقال اليوم من سلسلة السرطان، فسنتحدث عن أهم ما يخص الخلايا السرطانية المهاجرة. لذا، افرغوا عقولكم واستمتعوا برحلة شيقة مع خليتنا السرطانية الصغيرة المهاجرة.

1. الاستعداد للهرب:

الخلايا السرطانية –كأي خلايا أخرى- تتموضع بين خلايا متعددة، متصلة وملتصقة ببعضها البعض مكونة أنسجة عديدة ولها إمداد دموي خاص بها. لكن في بعض الأحيان تنتج شعيرات دموية ذات إمداد دموي محدود، مما يجعل خلايا الورم في وضع حرج، فتشرع في إرسال عدة خلايا إلى أماكن أخرى كي تبدأ مستعمرة ورمية جديدة. لكن لجعل الخلية السرطانية تترك عرينها وتهاجر للبعيد، يجب عليها أن تتغلب على ذلك الالتصاق وتشق طريقها للخارج بعنف. وهنا يأتي ذكر العامل الوسيط المتمركز بين الخلايا، الـ«النسيج الخارجي للخلايا – Extracellular matrix / ECM». وهو عبارة عن مجموعة من الكربوهيدرات والبروتينات والألياف التي تفرزها الخلايا كي تدعم مكوثها في مكانها وتضمن عدم تحركها. يحتوى الـ«ECM» على العديد من البروتينات مثل: «البروتينات المناعية – Immunoglobulins» المنوطة بالمهمة المناعية، «الكادهرينات – Cadherins» المنوطة بالتصاق الخلايا ببعضها، و«الإنتغرينات – Integrins» المنوطة بالتصاق الخلايا بالـ«ECM»، بجانب بعض الألياف البروتينية وأهمها «الكولاجين – Collagen»⁽¹⁾⁽²⁾

يتم التصاق الخلايا ببعضها عن طريق «الكادهرين الطلائي – E-Cadherin»، والذي يعمل كمثبط لغزو الخلايا السرطانية، فمهمته هي أنه عند تمام الالتصاق يتم إعطاء إشارات توقف نمو الخلية تمامًا عند هذا الحد، مما يمنع توحشها، فيما يُعرف بـ«التثبيط عند التماس – Contact inhabitation». وعلى عكسه يوجد «الكادهرين العصبي – N-Cadherin»، والذي يعمل كمساعد لها. لذا يجب على الخلية السرطانية الاستفادة من ذلك، وبناء عليه يمكن تلخيص خطوات الهروب كالآتي^(3)(4)(5):

1. عندما تأتي إشارة معينة للخلية السرطانية، تتم عدة عمليات حيوية معقدة لاستدعاء بعض المساعدين، ولتحفيز خلايا النسيج الضام لإفراغ عدة بروتينات جديد تُعرف بـ«ماتريكس ميتاللوبروتينازيس – Matrix metalloproteinases / Matrixins / MMPs».
2. تقوم تلك البروتينات –عبر عدة عمليات إنزيمية- بتحليل «الغشاء القاعدي –Basement membrane» العازل بين الورم والـ«ECM»، ثم تشرع في تدمير منطقة الـ«ECM» المحيطة بالورم، وفي النهاية تُحلل الغشاء الوسطي العازل بين الـ«ECM» والوعاء الناقل أيًّا كان نوعه.
3. وفي أثناء ذلك يتم إيقاف فرز الـ«E-Cadherin» ووضع الأولوية القصوى للـ«N-Cadherin» كي يسهل عملية ولوج الخلية السرطانية للوعاء الناقل.
4. تنفذ الخلية أخيرًا إلى الوعاء الناقل وتبدأ رحلتها إلى المجهول.

2. ثلاثة مسارات متوقعة لرحلة الخلية السرطانية

1.2 المسار التجويفي – Transcoelomic pathway

جسدنا يحوي بداخله العديد من الأنسجة التي تحولت إلى أعضاء حيوية، ولحمايتها توجب على الجسد نسج تجاويف لتحافظ على الأعضاء بداخلها. مثل «التجويف البلّوري – Pleural Cavity» الخاصة بالرئة، «التجويف التاموري – Pericardial Cavity» الخاص بالقلب، و«التجويف البطني – Peritoneal Cavity» الخاصة بالبطن وما داخلها. فيمكن للسرطان البزوغ في مكان معيّن بداخل أعضاء التجويف، ثم يشق طريقه عبر أنسجة التجويف، وصولًا إلى عضو آخر ليبدأ فيه بصنع ورم ثانوي. مثل سرطان المبيض الذي يشق طريقه عبر التجويف البطني وصولًا إلى سطح الكبد وعمل سرطان ثانوي هناك. والجدير بالذكر أن السرطان الثانوي يُسمّى حسب المنشأ وليس مكان الاستيطان، فالسرطان في هذه الحالة يُسمّى سرطان المبيض أيضًا، وليس السرطان الكبدي. فلكل نوع من السرطان طريقة مكافحة خاصة لا تنطبق على غيره⁽⁶⁾⁽⁷⁾.

2.2 المسار الليمفاوي – Lymphatic pathway

لدينا شبكتين من المسارات السائلة الهامة في جسدنا، مسار دموي، ومسار ليمفاوي. المسار الدموي بطبيعة الحال يحوي سائل الحياة: الدم، لكن من الناحية الأخرى يحمل المسار الليمفاوي «الليمف – Lymph» وهو سائل يغلب عليه البياض ويميل للزوجة، يعتبر الوسيلة الأساسية لتنقية سوائل الجسد من الشوائب، وبه تتمركز العقد الليمفاوية التي تقوم بالعديد من العمليات المناعية. قد تخترق الخلية المهاجرة الغشاء الوسطي الذي يقبع خلف الخلايا الطلائية مباشرة، وتنسّل إلى وعاء ليمفاوي ناقل وتبدأ رحلتها عبر الوعاء وصولًا إلى أي مكان بالجهاز، فيمكن لها أن تقف في إحدى العقد الليمفاوية مباشرة، أو تنفذ من وعاء ليمفاوي إلى وعاء دموي وتكمل رحلتها عبر الدم، أو تذهب إلى الأماكن التي تتوجه إليها أغلب الأوعية الليمفاوية مثل العظام، لكون العظام تحوي «نخاع العظام – Bone marrow» والذي له مهام متعددة في نضج الخلايا، مما يسبب سرطان العظام بشكل عام. وهذا السرطان يختلف عن «سرطان العقد الليمفاوية – Lymphoma» حيث تكون بداية سرطان العقد من العقد نفسها، وليس الخلايا المهاجرة^{(8)(9)(10)(11)}.

3.2 المسار الدموي – Hematogenous pathway

هنا تلج الخلية السرطانية المهاجرة الوعاء الدموي الأقرب لها، وتسير مع مجرى الدم حيث مقدر لها مصير من ثلاثة: الموت، الوقوف في أي مكان، أو الوصول للقلب وضخّها إلى مكان جديد كليًّا عبر الأورتا أو الشريان الرئوي. أثناء مرور الخلية بالوعاء الدموي تعمل بعض «الجزيئات اللاصقة – Adhesion Molecules» على سطح الخلية مثل الإنتغرينات و«السلكتينات – Selectins»، لتثبّت الخلية بالتدريج بالجدار الداخلي للوعاء، وبما إن هذه العملية تحتاج وقتًا كي تتم بكفاءة، لذلك تقوم الخلية بالتدحرج على الجدار تدريجيًّا حتى يتم عمل التقصاق تام بالجدار، ثم النفاذ منه إلى النسيج الجديد السليم خارج الوعاء الدموي. وتبدأ الخلية الجديدة بفرز «عوامل خالقة للأوعية – Angiogenic Factors» مثل الـ«عامل نمو البطانة الوعائية – The vascular endothelial growth factor / VEGF»، مما يسمح بخلق فروع دموية صغيرة من الوعاء الدموي الأقرب كي تمد الورم الشارع في النمو بالغذاء الذي يحتاجه، كل هذه يُعرف بعملية: «تخليق الأوعية – Angiogenesis»^(12)(13)(14).

3. خلايا السرطان، قطّاع الطرق!

الخلايا السرطانية تهاجر بالفعل لأماكن أخرى لإنشاء أورام ثانوية، ولها ثلاثة مسارات كما سردنا منذ قليل. لكن قفزها في تلك المسارات لمُحاكاة خبيثة لآلية جنينية كُبرى تعرف بالـ«برنامج الجنيني – Empryonic program». وفي هذا البرنامج تسافر «الخلايا الوسطية – Mesenchymal cells» -وهي خلايا متفرقة قادرة على خلق خلايا متخصصة- إلى أماكن جديدة لخلق «خلايا طلائية – Epithelial cells» فيما يُعرف بعملية «الانتقال من الوسطي إلى الطلائي – Mesenchymal to epithelial transition». لكن كي تتم تلك العملية يجب عمل آلية عكسية تُسمي بـ«الانتقال من الطلائي إلى الوسطي – Epithelial to mesenchymal transition» وهي عبارة عن تخلي الخلايا الطلائية المتماسكة عن جزئيات اللصق التي تربطها ببعضها البعض، وبالـ«ECM». فتتحول الطلائية إلى وسطية ثم تهاجر إلى مكان جديد للقيام بالعملية السابقة الذكر(¹⁵⁾.

يتم تنشيط تلك الآليات عبر عامل نمو بروتيني يُعرف بـ«TGF-beta»، حيث يرتبط بمستقبل خاص به على سطح الخلية، مما يدفعها لتنشيط بروتين «Smad2» و«Smad3». اللذان يرتبطان بـ«Smad4» ويكونون ثلاثيًّا يدخل نواة الخلية ليحفزها على تصنيع بروتينات «SNAIL – SLUT – TWIST – ZEB1/2». والتي بدورها توقف تصنيع الـ«E-Cadherin» الذي يحافظ على تماسك النسيج، وتزيد نسبة الـ«N-Cadherin» ثم يتفكك ال«ECM» تدريجيًّا وتبدأ عملية «الانتقال من الطلائي إلى الوسطي» ثم الشروع في هروب الخلية إلى أحد المسارات الثلاثة⁽¹⁵⁾.

4. في الحرب الصديق عدو، فقط إذا حزرت مبتغاه:

الخلايا السرطانية لا تستطيع فعل كل شيء بنفسها، خصوصًا أنها في مرحلة بدائية قبل المهاجرة، فبالتالي كسرها للـ«ECM» ليس بالأمر الهيّن. لذلك تفرز عامل جذب «للخلايا البيضاء البلعمية – Macrophages» فيما يُعرف بـ«العامل المحفز لتكوين المستعمرات – Colony Stimulating Factor». فتأتي الخلايا البلعمية لتفرز لهم إنزيمات تساعد على تحليل الـ«ECM» بسلاسة ويسر⁽¹⁵⁾.

5. المتربصون، وآليات الدفاع

عندما تترك الخلية الورم الرئيسي، لا تكون خلية كاملة بعد، بل شبه فقاعة ذات غلاف دهني تحتوي بداخلها على الحمض النووي وبعض البروتينات المساعدة، ويُطلق عليها: «الحويصلة – Exosome» أو «الخلية الجذعية السرطانية – Cancer stem cell». وبعدما تدخل الحويصلة المجرى الناقل، تمر بعدة عمليات كيميائية وفيزيائية مختلفة مثل التغيّر في الشكل وحصولها على شكل جديد بالتدريج فيما يُعرف بعملية «بناء الهيكل الحويصلي – Cytoskeleton rebuilding» ومعها يتم تنشيط مستقبلات بروتين «ميوسين II – Myosin II‏» الذي يعطي الخلية خاصية الحركة. لكن وبالرغم من كل تلك الاستعدادات تُعاني الخلية من الموت أثناء الرحلة، فهناك خلايا الدم البيضاء بكل أنواعها تتربص بأي دخيل على بيئتها كي تشرع في تحليله قتله بشتى الطرق الممكنة. لذا تعمل الخلية السرطانية على تفعيل بروتين «عامل نسيج صفائح الدم – Platelet tissue factor» أو الشهير بـ«ثرومبوبلاستين – Thromboplastin» بجانب الـ« فُسْفاتِيدِيل سِيرِين – Phosphatidylserine». ويعملان سويًّا على جذب وجمع ولصق صفائح الدم العائمة بجانب الخلية، إلى سطح الخلية. مما يكوّن درعًا منيعًا من الصفائح الدموية ضد هجمات خلايا الدم البيضاء ويُحسّن من فرص نجاة الخلية المهاجرة^{(16)(17)(18)(19)(20)}.

6. فرضية البذرة والتربة – Seed and soil hypothesis:

في 1889 فرض الباحث «ستيفن بادجت – Stephen Paget» فرضية بيولوجية خاصة بالسرطان تقول أن انتشار ومهاجرة الخلايا السرطانية يمكن تفسيره بجملة «بذرة وتربة – Seed and soil». حيث تُمثل الخلية المهاجرة البذرة، ويُمثل العضو الذي تستقر به التربة. فإذا كانت التربة أو «البيئة المايكرويّة – Microenvironment» مناسبة، سيزدهر السرطان الثانوي. وإذا كانت العكس سيُدحر بسهولة. وتنص تلك الفرضية على أن الخلايا المهاجرة لها قدرة اختيارية في تحديد أماكن الغزو المناسبة لها تركيبيًّا. لكن من الناحية الأخرى بزغت فرضية أخرى بعنوان «الفرضية التشريحية-الآلية – Anatomical-Mechanical hypothesis» والتي تنص على أن السرطان يكوّن سرطانًا ثانويًّا في أقرب عضو يحتك به أثناء مسيره وليس له قدرة اختيارية محددة. كل فرضية لها دلائل واثباتات، لكن الخلاصة أن تلك الفرضيات ساعدت، وستساعد العلم الحديث على بتر بأس الموت بكل طريقة ممكنة⁽²¹⁾.

وبالطبع مع تطبيق فرضيات الانتشار بشتى أنواعها نستطيع تحديد نوع السرطان الأوليّ، ثم تحديد مكان استقرار الخلية المهاجرة الناتجة عنه. وببعض الاختبارات نستطيع معرفة الطفرات التي تحدث لها مع كل عضو مختلف تتأقلم معه، مما يسهل عملية صنع علاجات خاصة للأنواع المختلفة من السرطانات الثانوية.

7. الأماكن الشائعة لانقتال السرطانات⁽²²⁾:

– سرطان الرئة: الغدة الكظرية، العظام، الكبد، الدماغ، الرئة الأخرى.

– سرطان الرحم: العظام، الكبد، الرئة، غشاء تجويف البطن، المهبل.

– سرطان الكلية: الغدة الكظرية، العظام، الكبد، الرئة، الدماغ.

– سرطان البروستاتا: الغدة الكظرية، العظام، الكبد، الرئة.

– سرطان الجلد: العظام، الكبد، الرئة، الدماغ، العضلات.

– سرطان البنكرياس: الكبد، الرئة، غشاء تجويف البطن.

– سرطان القولون: الكبد، الرئة، غشاء تجويف البطن.

– سرطان المبيض: الكبد، الرئة، غشاء تجويف البطن.

– سرطان الشرج: الكبد، الرئة، غشاء تجويف البطن.

– سرطان المعدة: الكبد، الرئة، غشاء تجويف البطن.

– سرطان الثدي: العظام، الكبد، الرئة، الدماغ.

– سرطان الغدة الدرقية: العظام، الكبد، الرئة.

– سرطان المثانة: العظام، الكبد، الرئة.

إعداد: أحمد سامي سعيد مسعود

تحرير: علي صلاح

المصادر:

1. Yue B. Biology of the Extracellular Matrix: An Overview. J Glaucoma. 2014;S20–3
2. Weber GF, Bjerke MA, DeSimone DW. Integrins and cadherins join forces to form adhesive networks. J Cell Sci. 2011 Apr 15;124(8):1183–93.
3. Seidel B, Braeg S, Adler G, Wedlich D, Menke A. E- and N-cadherin differ with respect to their associated p120ctn isoforms and their ability to suppress invasive growth in pancreatic cancer cells. Oncogene. 2004 Apr 26;23(32):5532–42.
4. Matrix Metalloproteinases [Internet]. [cited 2017 Sep 3]. Available from: http://www.jbc.org/content/274/31/21491.long
5. Jabłońska-Trypuć A, Matejczyk M, Rosochacki S. Matrix metalloproteinases (MMPs), the main extracellular matrix (ECM) enzymes in collagen degradation, as a target for anticancer drugs. J Enzyme Inhib Med Chem. 2016;31(sup1):177–83.
6. transcoelomic spread [Internet]. [cited 2017 Sep 4]. Available from: http://medical_en.enacademic.com/11470/transcoelomic_spread
7. Yokoyama H, Murakami T, Akagi T, Sunahori K, Muta M. [A case of ovarian cancer with liver metastasis successfully treated by PAC therapy]. Gan To Kagaku Ryoho. 1991 Jun;18(7):1203–7.
8. 8. Carr I. Lymphatic metastasis. Cancer Metastasis Rev. 1983;2(3):307–17.
9. 9. Willard-Mack CL. Normal Structure, Function, and Histology of Lymph Nodes. Toxicol Pathol. 2006 Aug 1;34(5):409–24.
10. 10. Lymphatic System – National Library of Medicine [Internet]. PubMed Health. [cited 2017 Sep 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0024459/
11. 11. Hodgkin Lymphoma – National Library of Medicine [Internet]. PubMed Health. [cited 2017 Sep 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0024530/
12. 12. In: The Free Dictionary [Internet]. [cited 2017 Sep 4]. Available from: http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/hematogenous
13. 13. Etzioni A. Adhesion Molecules-Their Role in Health and Disease. Pediatr Res. 1996 Feb;39(2):191–8.
14. 14. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Role in Non-Endothelial Cells: Autocrine Signalling by VEGF – Madame Curie Bioscience Database – NCBI Bookshelf [Internet]. [cited 2017 Sep 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6482/
15. 1 The Hallmarks of Cancer 6: Tissue Invasion and Metastasis – Scientific American Blog Network [Internet]. [cited 2017 Sep 6]. Available from: https://blogs.scientificamerican.com/guest-blog/the-hallmarks-of-cancer-6-tissue-invasion-and-metastasis
16. 1 Azmi AS, Bao B, Sarkar FH. Exosomes in Cancer Development, Metastasis and Drug Resistance: A Comprehensive Review. Cancer Metastasis Rev [Internet]. 2013 Dec [cited 2017 Sep 4];32(0). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3843988/
17. 1 Vicente-Manzanares M, Ma X, Adelstein RS, Horwitz AR. Non-muscle myosin II takes centre stage in cell adhesion and migration. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009 Nov;10(11):778–90.
18. 1 Chen Z, Yang L, Cui Y, Zhou Y, Yin X, Guo J, et al. Cytoskeleton-centric protein transportation by exosomes transforms tumor-favorable macrophages. Oncotarget. 2016 Sep 1;7(41):67387–402.
19. 1 Key NS. Platelet tissue factor: how did it get there and is it important? Semin Hematol. 2008 Apr;45(2 Suppl 1):S16-20.
20. Closse C, Dachary-Prigent J, Boisseau MR. Phosphatidylserine-related adhesion of human erythrocytes to vascular endothelium. Br J Haematol. 1999 Nov;107(2):300–2.
21. 21. Langley RR, Fidler IJ. The seed and soil hypothesis revisited – the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs. Int J Cancer. 2011 Jun 1;128(11):2527–35.
22. Metastatic Cancer – National Cancer Institute [Internet]. [cited 2017 Sep 6]. Available from: https://www.cancer.gov/types/metastatic-cancer